Logo
Tulosta tämä sivu

ALS:n ja otsalohkodementian mekanistista ja translationaalista tutkimusta Itä-Suomen yliopistossa

  • Kirjoittanut Annakaisa Haapasalo ja Stiina Leskelä

Tutkimusjohtaja Annakaisa Haapasalon johtama molekulaarisen neurodegeneraation ryhmä Itä-Suomen yliopiston A.I. Virtanen -instituutissa, Kuopiossa, tutkii molekyylitason tautimekanismeja hermostoa rappeuttavissa sairauksissa ja pyrkii ymmärtämään kuinka molekyyli- ja solutason muutokset voivat johtaa amyotrofiseen lateraaliskleroosiin (ALS) ja otsalohkodementiaan (frontotemporaalidementia, FTD). Tutkimusryhmän erityiskiinnostuksen kohteena on C9orf72-geenissä oleva kuuden emäksen GGGGCC-toistojaksomonistuma, joka on maailmanlaajuisesti yleisin ALS:a ja otsalohkodementiaa aiheuttava geenimuutos. Osa ALS- ja otsalohkodementiatapauksista periytyy suvuittain. Periytyvän ALS:n ja otsalohkodementian taustalla voi olla erilaisia geenimutaatioita, esim. SOD1-, TARDBP-, GRN- tai MAPT-geeneissä, mutta nämä mutaatiot ovat Suomessa erittäin harvinaisia. C9orf72-toistojaksomonistuma on suomalaisissa potilaissa yleisin ALS:n ja otsalohkodementian geneettinen aiheuttaja. Se aiheuttaa noin puolet suvuittain periytyvistä ja myös noin viidenneksen ei-perinnöllisistä ALS- ja otsalohkodementiatapauksista.


ALS ja otsalohkodementia saattavat ensinäkemältä vaikuttaa kahdelta hyvin erilaiselta sairaudelta. ALS on pääasiallisesti liikehermoja rappeuttava sairaus. Otsalohkodementiassa rappeutuvat taas ensisijaisesti aivojen otsa- ja ohimolohkojen alueet ja potilailla voi olla käyttäytymismuutoksia ja puheen tuoton tai ymmärtämisen vaikeutta. On kuitenkin huomattu, että otsalohkodementiapotilailla saattaa joskus olla ALS-taudin kaltaisia oireita. Toisaalta taas joillakin ALS-potilailla voi olla otsalohkodementialle tyypillisiä piirteitä. Viime vuosien aikana saadut kliiniset, geneettiset, mekanistiset ja neuropatologiset tulokset osoittavatkin, että ALS ja otsalohkodementia todennäköisesti muodostavat ns. tautijatkumon. Sairastuneella voi olla selkeästi vain ALS:n tai otsalohkodementian oireita. Oireet voivat kuitenkin vaihdella potilaiden välillä ja joillakin potilailla voi olla molempien, sekä ALS:n että otsalohkodementian, oireita (Kuva 1).

 

haapasalo1

Kuva 1. ALS ja otsalohkodementia (FTD) muodostavat tautijatkumon. Osalla sairastuneista voi olla molempien sairauksien oireita.

C9orf72-toistojaksomonistuman tiedetään johtavan haitallisten proteiinien ja RNA-molekyylien kertymiseen hermosoluihin ja niiden rappeutumiseen. Hermosolut ovat hermostossa pääasiallinen informaatiota välittävä yksikkö ja niiden toiminta on keskeistä esimerkiksi muistin ja oppimisen tai liikkumisen kannalta. Vaikka hermosolut ovatkin pääasiallisia soluja, jotka rappeutuvat ALS:ssa ja otsalohkodementiassa, on yhä enemmän saatu tietoa siitä, että myös hermoston muiden solujen, esimerkiksi gliasolujen, kuten astrosyyttien tai mikrogliojen, toiminta voi muuttua näissä sairauksissa. Gliasolut tukevat hermosolujen toimintaa ja hyvinvointia, mutta ne myös saattavat välittää hermostossa tulehdusvastetta. Usein tämä vaste on hyödyllinen ja auttaa poistamaan hermostosta haitallisia tekijöitä, kuten esimerkiksi vaurioituneita soluja, mutta joskus se voi muuttua myös haitalliseksi ja johtaa hermosolujen kuolemaan. Haapasalon tutkimusryhmä onkin kiinnostunut ymmärtämään millä tavalla C9orf72-toistojaksomonistuma vaikuttaa hermosoluihin ja niiden toimintaan, mutta myös johtaako se muutoksiin gliasolujen toiminnassa ja voivatko nämä muutokset puolestaan olla haitallisia hermosoluille. Ryhmä hyödyntää tutkimusmalleina erilaisia ihmisen ja hiiren hermosoluja ja gliasoluja ja niiden yhteisviljelmiä, joissa mallinnetaan C9orf72-toistojaksomonistumalle tyypillisiä patologisia muutoksia, tutkitaan niiden vaikutuksia soluihin ja selvitetään millaiset molekyylitason tekijät välittävät näitä vaikutuksia (Kuva 2A).

 

2019 08 26 3

Kuva 2. A) Hiiren hermosoluja (vihreä) ja gliasoluja (punainen) yhteisviljelmässä. B) Potilaan ihon sidekudossoluja. C) Ihon soluista tuotettuja monikykyisiä kantasoluja. D) Kantasoluista erilaistettuja hermosoluja värjättynä erilaisilla hermosolumarkkereilla (vihreä ja punainen). Tumat näkyvät turkooseina.

Erittäin tärkeitä ja kallisarvoisia tutkimuskohteita Haapasalon ryhmässä ovat potilaiden ihosoluista tuotetut kantasolut ja niistä erilaistetut hermosolut ja gliasolut (Kuva 2B-D). Kantasolupohjaisia tutkimuksia tehdään yhteistyössä Helsingin yliopistossa toimivan professori Jari Koistinahon tutkimusryhmän kanssa. Haapasalon ryhmä pyrkii em. malleissa ymmärtämään hermosolujen rappeutumisen mekanismeja ja sitä millaiset tekijät ja molekyylitason muutokset välittävät näitä vaikutuksia. Lisäksi keskeisiä translationaalisia tutkimuskysymyksiä ovat, voivatko havaitut molekyylitason muutokset selittää potilaiden erilaisia oireita tai sairauden etenemistä ja voitaisiinko niitä tulevaisuudessa käyttää apuna esimerkiksi uusien tautibiomarkkerien tai lääkehoitojen kehittämisessä. Näissä tutkimuksissa käytetään apuna kliinisiä potilasaineistoja ja -näytteitä. Potilasperäisiä hermosoluja, gliasoluja tai niiden yhteisviljelmiä on tarkoitus jatkossa hyödyntää mahdollisten uusien biomarkkerien tai lääkehoitojen tutkimisessa ja testaamisessa. Tärkeänä yhteistyökumppanina C9orf72-toistojaksomonistumaan liittyvän otsalohkodementian translationaalisissa tutkimuksissa toimii professori Anne Remes tutkimusryhmineen Oulun yliopistosta. Haapasalon ryhmä tekee tutkimusyhteistyötä myös muiden suomalaisten ja ulkomaalaisten tutkijoiden ja lääkärien kanssa. 

 

 

Viimeksi muutettutiistai, 27 August 2019 09:56
© ALS-tutkimuksen tuki ry